Medikamentöse Therapie Multiple Sklerose (MS)

Glucokortikoide hemmen die Bildung und Ausschüttung von Substanzen, die Entzündungsreaktionen vermitteln und auslösen. Sie unterdrücken die Aktivierung und die Bereitschaft zur Wanderung von weißen Blutkörperchen. Bei hochdosierter Gabe können Glukokortikoide zum Zelltod von weißen Blutkörperchen (Lymphozyten) führen und tragen so zur schnelleren Rückbildung frischer Entzündungsherde bei. Sie bewirken damit ein rascheres Abklingen des Schubes. Eine Auswirkung auf die Gesamtprognose ist dabei aber bislang nicht belegt.

Glucokortikoide kommen bei der Multiple n Sklerose zum Einsatz bei einer akuten schubförmigen Verschlechterung. In der Regel erfolgt eine hochdosierte intravenöse Gabe von jeweils 500-1000 mg Methylprednisolon oder Prednsiolon für 3-5 Tage. Anschließend kann das Medikament in absteigender Dosierung über weitere 10 Tage als Tablette gegeben werden, hierbei handelt es sich um eine Einzelfallentscheidung. Probatorisch können Glukokortikoide als Stoß- Therapie aber auch bei primär oder sekundär chronisch-progredienten Verläufen der Multiplen Sklerose eingesetzt werden. Eine Indikation für eine Langzeit-Behandlung mit Glukokortikoiden gibt es bei der Multiplen Sklerose aber nicht. Hohe Dosen der Medikamente werden kurzzeitig in der Regel gut vertragen, schon niedrige über einen längeren Zeitraum bringen aber die typischen Nebenwirkungen der Medikamentengruppe.

Auf dem Markt sind Interferon-Beta-1B-sowie Interferon-Beta-1A verfügbar. Die Medikamente wirken immunmodulierend, das heißt, sie greifen verändernd in die Körperabwehr, das Immunsystem, ein. Sie sollten zum Einsatz kommen bei Patienten mit schubförmigen Krankheitsverläufen. Die Patienten sollten gehfähig sein. Nach Studienergebnissen der letzten Jahre ist der Einsatz auch schon nach dem ersten Schub bei zu empfehlen. Studien konnten zeigen, dass sich die Zeit bis zum Auftreten eines zweiten Schubes signifikant verlängern ließ.

Interferon-beta-1B ist auch zugelassen für sekundär chronisch-progrediente Verlaufsformen. Für primär chronisch-progrediente Verlaufsformen ist die Behandlung mit Beta-Interferonen nicht zugelassen.

Initial treten bei Einsatz des Interferon-beta häufig grippeähnliche Symptome auf, die nur bei einem kleinen Teil der Patienten bestehen bleiben. Zu den meist vorübergehenden Nebenwirkungen gehören auch vermehrte Ermüdbarkeit, Kopfschmerzen, allgemeines Krankheitsgefühl und Muskelschmerzen. Diese Nebenwirkungen treten meist 4-12 Stunden nach der Injektion auf und können durch die Gabe von sogenannten nichtsteroidalen Antiphlogistika (z.B. Ibuprofen) deutlich gemildert werden. Entzündungen an der Einstichstelle kommen vor allem bei Verabreichung unter der Haut (subkutan)vor. Es ist darauf zu achten, dass an der Nadel beim Einstich kein Tropfen des Interferon-beta hängt. Bei 1-3% der Anwender kam es unter Interferon-Beta-1B sogar zu schwereren lokalen Hautveränderungen. Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird das kurze Auflegen einer Kühlpackung vor und nach der Injektion sowie ein Anwärmen der Injektionslösung auf die Körpertemperatur empfohlen. Außerdem ist auf korrekte Injektionstechnik zu achten. Hierzu wird von den Herstellerfirmen reichhaltiges Informationsmaterial geliefert.

Auf das Auftreten depressiver Symptome unter Behandlung mit Beta-Interferonen muss besonders geachtet werden. Eine spastische Tonuserhöhung der Extremitäten kann nach der Injektion vorübergehend jeweils zunehmen.

Das Medikament wurde bereits in den 70er Jahren entwickelt und ist seit 2001 als Copaxone® auf dem Markt. Durch eine Blockade von Bindungsstellen für basisches Myelinprotein (MBP) können spezifische Entzündungszellen (T-Zellen), die gegen MBP gerichtet sind, nicht aktiviert werde. Das Medikament wird unter die Haut (subkutan) injiziert. Es kommt im Verlauf zu einer Abnahme der Schubhäufigkeit.

Nebenwirkungen von Copolymer-1 sind seltener als bei den Beta-Interferonen. Lokale Reaktionen an der Einstichstelle werden aber auch hier beobachtet. Gelegentlich treten dramatisch erscheinende "systemische Postinjektionsreaktionen" auf, mit Luftnot und Herzrasen. Diese hielten zwischen 30 Sekunden und 30 Minuten an und klangen in allen Fällen ohne Folge ab. Maximal 7 derartiger Zustände wurden bei einzelnen Patienten beschrieben.

Fingolimod wird bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität und schubförmigem Verlauf eingesetzt. Es hält einen Teil der weißen Blutkörperchen, die Lymphozyten in den Lymphknoten zurück. Dadurch nimmt die Zahl der Lymphozyten im zirkulierenden Blut ab. Auch die Zahl der Lymphozyten, die in das zentrale Nervensystem einwandern nimmt damit ab. Es ist das erste zugelassene Medikament  für die Schubprophylaxe, das oral verabreicht wird, also geschluckt wird und nicht gespritzt werden muss . Wegen eines in den ersten Stunden häufig deutlichen Abfalls der Herzfrequenz wird die Einleitung der Behandlung in den ersten Stunden unter medizinischer Aufsicht durchgeführt. Eine Erhöhung der Leberwerte kommt vor und wird bis zum dreifachen der oberen Normgrenze toleriert. Im Bereich des Auges kann es zu einer Makuladegeneration kommen. Es wurde Hauttumore beschrieben. Deshalb sind regelmäßige Laboruntersuchungen, augenärztliche und hautärztliche Untersuchungen, natürlich auch regelmäßige neurologische Vorstellungen notwendig. Zu weiteren potentiellen Nebenwirkungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.

Durch Teriflunomid werden die Aktivierung, die Zellteilung und die Immunantwort von Lymphozyten unterdrückt. Teriflunomid wirkt entzündungshemmend. Die Immunabwehr wird dadurch aber  nicht kritisch beeinflusst. Das Medikament wird als Tablette einmal täglich in einer Dosis von 14 mg bei der schubförmigen multiplen Sklerose eingenommen. Zu potentiellen Nebenwirkungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.

Dimethylfumarat wird ebenfalls bei der schubförmigen Verlaufsform der multiplen Sklerose eingesetzt.  Es wird zweimal täglich oral eingenommen. Es reduziert die Schubfrequenz und verbessert den Verlauf der Erkrankung. Zu potentiellen Nebenwirkungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.

Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der das Einwandern von Lymphozyten in Entzündungsherde verhindert. Dabei bindet er an so genannte Adhäsionsmoleküle, die alpha-4-Integrine. Die Substanz wird ebenfalls nur bei schubförmigem Verlauf eingesetzt. Alle 4 Wochen werden 300 mg intravenös über eine Stunde verabreicht. Unter dem Medikament kann es zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie kommen, einer Virus-Infektion des Gehirns. Auch diesbezüglich sowie zu weiteren potentiellen Nebenwirkungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.

Für Patienten mit einer hochaktiven Verlaufsform der Multiplen Sklerose kann Alemtuzumab eingesetzt werden. Es bindet an ein Oberflächenantigen, CD52, auf Immunzellen. Die Zellen werden dadurch aufgelöst. Das Medikament wird zunächst über 5 Tage in einer Dosis von jeweils 12 mg intravenös gegeben. Nach einem Jahr wird noch einmal eine Dosis von jeweils 12 mg an drei aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Als Nebenwirkungen können Infekte und Autoimmunerkrankungen, z.B. der Schilddrüse auftreten. Diesbezüglich und zu weiteren Nebenwirkungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.

Bei schweren Multiple Sklerose -Verläufen (primär chronisch-progredient oder ohne ausreichende Therapie bei sekundär chronisch-progredientem Verlauf) ist der Einsatz von Mitoxantron seit Ende 2002 in Deutschland zugelassen. Es wird alle drei Monate eingesetzt in einer Dosis von 12 mg/ m2 Körperoberfläche. Das Medikament hemmt das Zellwachstum und unterdrückt bestimmte Zellen des Immunsystems. Das Hauptproblem des Medikamentes liegt in seiner schädigenden Wirkung auf die Herzmuskulatur, die deutlich ansteigt, wenn eine Gesamtdosis von etwa 100 mg/m2 Körperoberfläche überschritten wird. Deshalb sind echokardiographische Kontrollen (Ultraschall des Herzens) vor Therapie -Beginn und dann jährlich während der Behandlung notwendig. Diesbezüglich und zu weiteren Nebenwirkungen wird auf die entsprechende Literatur verwiesen.

Azathioprin (Imurek®)

Azathioprin (Imurek®) wurde seit Ende der 60er Jahre bei Multipler Sklerose eingesetzt. Es kommt zu einer Verringerung der Schübe, wahrscheinlich geringer als bei Interferonen. Regelmäßige Kontrollen von Differentialblutbild und Leberwerten sind notwendig, zunächst wöchentlich, später monatlich. Zielwerte sind bei Azathioprin Lymphozyten zwischen 600 und 1200/mm3 bzw. Leukozyten unter 3500/ mm3 . Die Azathioprin-Therapie wird zunächst mit einer Standarddosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht begonnen, wobei die Tagesdosis in 2 oder 3 Einzeldosen eingenommen wird.

Grundsätzlich besteht unter Azathioprin ein leicht erhöhtes Risiko für die Entstehung von Tumoren. Eine kürzlich publizierte Langzeitbeobachtung an Patienten mit Multiple Sklerose konnte zeigen, dass selbst nach 10-jähriger Therapie mit Azathioprin das Tumorrisiko aber nicht signifikant gegenüber der Normalbevölkerung erhöht ist. Während der Gabe von Azathioprin muss aber eine sichere Verhütung gewährleistet sein!

Obwohl die Multiple Sklerose in etwa 30% ohne wesentliche Behinderung der Patienten auch nach Jahrzehnten abläuft, treten bei ca. 30-40% der Patienten klinisch relevante Behinderungen wie schwere motorische Ausfälle, Ataxie und Spastik sowie Blasenentleerungsstörungen auf. Diese Symptome sind teilweise durch medikamentöse Behandlung zu bessern.

Spastische Tonuserhöhung

Eine unwillkürliche vermehrte Anspannung der Muskulatur ist Ausdruck einer Spastik. Diese Steifigkeit kann die Beweglichkeit der betroffenen Muskeln erheblich beeinträchtigen. Ist sie sehr ausgeprägt, kann auch Pflege des schwer betroffenen Patienten dadurch behindert werden. An den Armen führt die Spastik meist zu einer Beugung, an den Beinen meist zu einer Streckung.

Medikament der ersten Wahl ist Baclofen (z.B. Lioresal®).Typischerweise wird mit 2-3 x 5 mg als Tagesdosis begonnen. Es kann stufenweise bis zu einer Tagesdosis von ca. 75 mg, unter besonderer Beobachtung in  Einzelfällen auch bis 120 mg gesteigert. Die individuelle Höchstdosis richtet sich nach Nebenwirkungen und Effekt an der spastisch gestörten Extremität. Zu beachten ist, dass es bei schwerer betroffenen Patienten durch die Abnahme der Spastik zu einer Zunahme der funktionellen Schwäche kommen kann mit daraus resultierender Verschlechterung beispielsweise der Steh- oder Gehfähigkeit, hierauf ist gezielt zu achten.

Ebenso kann Tizanidin (z.B. Sirdalud®) eingesetzt werden, beginnend mit 2 mg zur Nacht. Hier ist die blutdrucksenkende Wirkung des Medikamentes zu beachten! Auch hierunter kann es zu einer Zunahme von Schwächen kommen!

Behindert eine spastische Tonuserhöhung bestimmte umschriebene Funktionen, kann ergänzend der gezielte Einsatz von Botulinum-Toxin erwogen werden. Beispielsweise kann bei entsprechender Störung die Injektion des Toxins in den Wadenmuskel zu einer nachhaltigen Verbesserung des Gangbildes mit physiologischerem Abrollen führen. Botulinum-Toxin ist ein Gift, das zu einer Zerstörung der Kontaktstelle von Nerv zum Muskel, in den es injiziert wurde, führt. Dadurch wird der Muskel gezielt geschwächt. Der spastische Zug wird dadurch gemindert. Nach etwa einem Vierteljahr bildet sich die Kontaktstelle wieder neu, so dass die Injektion zu wiederholen ist.

Ist eine ausreichende Minderung insbesondere einer Spastik im Bereich beider Beine (Paraspastik) nicht möglich, ist die Gabe von Baclofen über eine Medikamentenpumpe in das Nervenwasser (intrathekal) zu diskutieren. Bevor die Pumpe implantiert wird, wird eine Testdosis von 40-80 µg in den Nervenwasserkanal im Lendenwirbelbereich gegeben, wobei innerhalb von wenigen Stunden der positive Effekt zu beobachten und anhand einer definierten Skala (Ashworth-Skala) zu beurteilen ist. 

Kleinhirn-Störungen

Ataxie (Störungen der Zielbewegungen) und Intentionstremor (Zittern bei Zielbewegungen) gehören zu den mit am stärksten behindernden Symptomen für Patienten mit Multipler Sklerose. Es gibt mehrere symptomatische Therapie -Maßnahmen, deren Nutzen für den einzelnen Patientin nur im Rahmen eines Therapie -Versuchs ermittelt werden kann. Ingesamt ist der Einfluss durch Medikamente auf die Ataxie oder Tremor aber meist enttäuschend. Gute Effekte erbrachte dagegen die Tiefenhirnstimulation. Es werden stereotaktisch Stimulationselektroden im Thalamus implantiert. 

Schmerzen und sensible Missempfindungen

Typische akute Schmerzsyndrome sind die Trigeminusneuralgie (kurzdauernde heftig einschießende Schmerzen im Gesichtsbereich) und plötzlich auftretende brennende Schmerzen in den Extremitäten. Therapie -Versuche sind diesbezüglich mit membranstabilisierenden Medikamenten, die auch bei der Epilepsie eingesetzt werden, wie Carbamazepin (z.B. Tegretal®) und Gabapentin (Neurontin®) sinnvoll. Des weiteren kommen vor allem bestimmte Antidepressiva gewinnbringend zum Einsatz, vornehmlich Amitriptylin (z.B. Saroten®).

Blasenstörungen und Sexualfunktionsstörungen

Typische Beschwerden von Multiple Sklerose -Patienten mit Blasenstörungen sind plötzlich auftretender Harndrang, Dranginkontinenz oder auch die verzögerte Blasenentleerung und Harnverhalt.

Vor einer Medikation ist eine Restharnsonographie, eventuell auch eine urologische Untersuchung notwendig. Liegt der Restharn unter 100 ml, bestehen aber eine sehr häufige Blasenentleerung oder Inkontinenz, können Medikamente eingesetzt werden, die den Blasenverschluss verstärken oder den Blasenmuskel (Detrusor), der für die Austreibung des Urins verantwortlich ist, schwächen, wie Tolterodin (Detrusitol®) oder auch Imipramin. Liegen ein vermehrter Restharn und eine Koordinationsstörung von Verschluss-Muskel und Blasenmuskel vor, eine sogenannte Sphinkter-detrusor-Dysynergie, kann Phenoxybenzamin (Dibenzyran®) eingesetzt werden.

In einigen Fällen mit schwerer Blasenstörung und insbesondere chronisch erhöhtem Restharnvolumen ist eine externe Harnableitung oft notwendig, z. B. über einen Blasenkatheter. Dieser kann kurzfristig durch die Harnröhre oder zur längerfristigen Anlage durch die Bauchdecke (suprapubischer Dauerkatheter) eingebracht werden. Besser ist aber bei Patienten, die eine volle Funktionsfähigkeit ihrer Arme besitzen, die mehrfach tägliche Selbstkatheterisierung.

Eine sexuelle Funktionsstörung bei Multiple Sklerose-Patienten kann auf verschiedenen Grundlagen beruhen. Dazu zählen sensible Störungen im Bereich der Genitalregion, die eine adäquate sensorische Stimulation verhindern, aber auch eine Unterbrechung der Reflexbögen, die z.B. die Erektion bewirken. Grundsätzlich sollte bei Patienten mit Potenzstörungen eine urologische Vorstellung erfolgen. In einer im Jahre 1999 abgeschlossenen Studie konnte bei männlichen Multiple Sklerose-Patienten mit Erektionsstörungen im Rahmen von Herden im Rückenmark in über 80% eine funktionell befriedigende Wirkung durch Sildenafil (Viagra®) in einer Dosis zwischen 25 und 100 mg erreicht werden.

Fatigue (= allgemeine Schwäche)

Oft wird von Multiple Sklerose -Patienten eine allgemeine Schwäche, fehlende Ausdauer, Abgeschlagenheit und fehlende Belastbarkeit geschildert. Diese Beschwerden werden meist erst auf spezielle Nachfrage angegeben. Die genannten Beschwerden sind vor der Annahme einer Fatigue gegenüber einem depressiven Syndrom abzugrenzen.

Seit langem bewährt ist bei der Fatigue Amantadin (z.B. PK-Merz®), z.B. in einer Dosis von morgens und mittags je 100 mg. Mehrere Studien stützen den Einsatz des Medikamentes bei Multipler Sklerose.

Gangstörungen

Bei einem EDSS von 4 bis 7 kann Fampridin (Fampyra®) eingesetzt werden. Der EDSS von  4 bis 7 bedeutet, dass Patienten eine Einschränkung der maximalen Gehstrecke haben,  mindestens aber 5Meter gehen können.  Eine Dosis von 10 mg in Abstand von 12 Stunden wird empfohlen. Als Kaliumkanalblocker unterstützt des die elektrische Weiterleitung des Potentials über die Nervenfaser.  Vor Beginn der Behandlung und nach 2 Wochen der Behandlung wird ein Gehtest durchgeführt, um den Effekt  zu überprüfen. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und epileptischen Anfällen in der Vorgeschichte soll das Medikament nicht eingesetzt werden. .

Depressive Störungen

Oft werden depressive Störungen beobachtet. Je nach Schwere und Ursache der Störung kann eine medikamentöse Behandlung notwendig werden. Heute gibt es ein breites Spektrum an Antidepressiva. Bevorzugt wird behandelt mit einem nicht sedierenden (= nicht müde machenden) Antidepressivum, z.B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z.B. Sertralin, Citalopram).

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Chefarzt der Neurologischen Abteilung
Dr. med. Carsten Schröter

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