Morbus Parkinson – die medikamentöse Therapie

Um den Mangel an Dopamin auszugleichen, wird den Parkinson-Patienten L-Dopa in Tablettenform zugeführt. Dies wird im Körper durch das Enzym Dopa-Decarboxylase (DDC) in Dopamin umgewandelt. Die Umwandlung des zugeführten L-Dopa soll aber nur im Bereich des zentralen Nervensystems und nicht schon im Blut stattfinden, da sonst Nebenwirkungen des hohen Dopaminspiegels im Körper auftreten würden.

Aus diesem Grunde wird L-Dopa gemeinsam mit einer weiteren Substanz (Benserazid oder Carbidopa) als Medikament gegeben. Die Substanz verhindert wiederum den Umbau von L-Dopa in Dopamin. Diese Begleitsubstanz kann aber nicht vom Blut in das Gehirn übertreten. Somit wird eine übermäßige Bildung von Dopamin im Blut verhindert, nicht aber die gewünschte vermehrte Bildung von Dopamin im Bereich des Gehirns.

Schema L-Dopa-Stoffwechsel

• DDC = Dopa-Decarboxylase (L-Dopa in Dopamin umbildendes Enzym)
• COMT = Catechol-O-Methyltransferase (L-Dopa abbauendes Enzym)
• OMD = O-Methyl-DOPA (L-Dopa-Abbauprodukt)

L-Dopa wird auch heute oft als "Goldstandard" der Parkinson-Therapie bezeichnet. Damit soll ausgedrückt werden, das L-Dopa die höchste Ansprechrate und beste Verträglichkeit aufweist. Unstrittig ist auch, dass seit Einführung von L-Dopa die Parkinson-Patienten eine nahezu normale Lebenserwartung haben, ganz anders als zuvor. Die heutigen Behandlungsstrategien versuchen besonders bei jüngeren Betroffenen, die L-Dopa-Dosis möglichst gering zu halten und statt dessen Dopamin-Agonisten einzusetzen. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass durch den frühen hochdosierten Einsatz von L-Dopa die Gefahr von Spätkomplikationen der Erkrankung (Fluktuationen, Dyskinesien) erhöht ist.

Die mittlere Wirkungsdauer von Standartpräparationen von L-Dopa beträgt etwa 160 Minuten. Die löslichen L-Dopa-Formulierungen führen innerhalb von ca. 30 Minuten, die Standardformulierungen innerhalb von 45 bis 90 Minuten und die Retard-Präparate innerhalb von 60 bis 150 Minuten zu einem Wirkungseintritt. Um eine möglichst günstige Aufnahme des L-Dopa im Darm zu erreichen, sollte es eine halbe Stunde vor oder eine Stunde nach der Mahlzeit eingenommen werden. Der Einsatz von L-Dopa-Präparaten ist vor allem bei nächtlicher Akinese sowie vorhersagbaren "end-of-dose Akinesen" sinnvoll.

Wie im Schema im Bereich Schema L-Dopa-Stoffwechsel zu sehen ist, wird L-Dopa im Blut auch über das Enzym COMT (Catechol-O-Methyltransferase) abgebaut. Damit das zusätzlich gegebene L-Dopa nicht schon im Blut abgebaut wird, sondern dem Übertritt in das Nervensystem zur Verfügung steht, kann auch dieser Weg über einen sogenannten COMT-Hemmer blockiert werden. Hierdurch sind gleichmäßigere L-Dopa-Spiegel im Nervensystem zu erreichen.

In Deutschland ist Entacapone (Comtess®) im Handel. In Langzeituntersuchungen konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von COMT-Hemmern zu L-Dopa bei Parkinson-Patienten wirksam bei end-of-dose Wirkungsfluktuationen eingesetzt werden kann und parallel eine Verminderung der täglichen L-Dopa-Dosis möglich macht. Im Medikament Stalevo(R) ist neben L-Dopa und Carbidopa auch Entacapone enthalten.

Derzeit sind fünf verschiedene Dopaminrezeptor-Typen (D1-D5) bekannt. Die sogenannten Dopamin-Rezeptor-Agonisten wirken überwiegend am Dopamin-D2-Rezeptor. Die einzelnen Dopaminagonisten unterscheiden sich vor allem durch Ihre unterschiedliche Plasmahalbwertszeit, die sich auf die Wirkdauer auswirkt. Weitere Unterschiede ergeben sich aus dem unterschiedlichen Bindungsverhalten an den Dopaminrezeptor-Typen.

Der Vorteil einer langen Halbwertszeit ist eine gleichmäßige Stimulation der Dopamin Rezeptoren, was zu einer Verminderung von Dyskinesien beiträgt. Ein möglicher Nachteil sehr langer Halbwertszeiten kann die eingeschränkte Steuerbarkeit des Blutspiegels sein, falls Nebenwirkungen auftreten, die eine rasche Dosisanpassung erfordern, z. B. bei psychischen Nebenwirkungen.

Bei jüngeren Parkinson-Kranken wird heute zuerst versucht, möglichst lange allein mit einem Dopamin-Rezeptor-Agonisten zu behandeln und erst später L-Dopa hinzuzugeben. Wegen der besseren Verträglichkeit wird bei älteren Patienten dagegen oft erst L-Dopa, eventuell in Kombination mit Dopamin-Rezeptor-Agonisten gegeben. Die besonders in der Eindosierungsphase gelegentlich auftretenden vegetativen Nebenwirkungen wie Übelkeit und niedriger Blutdruck lassen sich durch vorübergehende Gabe von Domperidon (z. B. Motilium®) meist gut behandeln.

Abschließend ist die Auswahl der Dopamin-Agonisten beim einzelnen Patienten nach wie vor an der individuellen 

Als Wirkprinzip wird eine Beeinflussung der Informationsübertragung zwischen Nervenzellen mittels Glutamat angenommen. Für Amantadin (z.B. PK-Merz®) wird ein positiver Effekt auf den Rigor und die Akinese beschrieben. Angesichts der wirksameren Dopamin-Rezeptor-Agonisten gilt Amantadin derzeit nicht als Mittel der ersten Wahl bei neu einzustellenden Parkinson-Patienten, stellt jedoch eine therapeutische Alternative dar. Seine Anwendung erfolgt besonders bei ausgeprägter Akinese. Auch wurde eine deutliche Reduktion von bestimmten Dyskinesien (L-Dopa assoziierte on-Dyskinesien) nachgewiesen. Eine weitere Indikation zur Gabe des Amantadins stellt die Behandlung der sogenannten akinetischen Krise dar. Hierbei handelt es sich um eine lebensgefährliche Komplikation, die bei plötzlichem Absetzen der Parkinson-Medikamente auftreten kann.

Budipin (Parkinsan®) ist eine Substanz mit NMDA-rezeptorantagonistischer und anticholinerger Wirkung. Budipin ist für die Kombinationstherapie mit L-DOPA zugelassen. Neben einer Minderung von Akinese und Rigor eignet es sich besonders zur Behandlung des Ruhetremors bei der Parkinson-Krankheit. Wegen der anticholinergen Komponente ist das Präparat langsam einzudosieren und im Falle eines Absetzens, langsam auszuschleichen. Beim Einsatz des Präparates sind besonders Herzrhythmus-Störungen und EKG zu beachten.

Das Wirkungsprinzip von Selegilin und Rasagelin als Monoaminooxidase-B-Hemmer, besteht in einer Reduktion des Dopamin-Abbaus durch eine für mehrere Wochen anhaltende Hemmung des Enzyms Monoaminooxidase B. Eine wichtige Kontraindikation ist die Kombination mit einer bestimmten Gruppe an antidepressiv wirksamen Medikamenten, den Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern. Es wird diskutiert, ob Selegilin und Rasagelin eine neuroprotektive Funktion besitzen, also die Nervenzellen schützen, den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen.

Aufgrund der zahlreichen möglichen Nebenwirkungen anticholinerger Substanzen wird heutzutage in der Parkinsontherapie weitgehend auf diese Substanzgruppe verzichtet. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen zum Beispiel eine Blasenentleerungsstörungen, Verstopfung sowie ein verminderter Speichelfluss.

Bei Störungen von Gedächtnis und Konzentration sind Anticholinergika kontraindiziert, da eine weitere Verschlechterung dieser Leistungen und Zustände von Verwirrtheit auftreten können. Gleichartige psychische Störungen können auch durch ein zu schnelles Absetzen der Anticholinergika induziert werden, so dass diese Substanzen langsam ausgeschlichen werden müssen.

Eingesetzt werden Anticholinergika heute vorwiegend bei Parkinson-Patienten, deren Ruhetremor nur unzureichend auf Dopamin-Rezeptor-Agonisten ansprechen.

Bei Einleitung einer Therapie müssen

• die berufliche und
• die private Situation,
• Lebensstil sowie
• der Ausprägungstyp der Parkinson - Krankheit (vorwiegend akinetisch-rigide, tremordominant oder äquivalent, das heißt alle Komponenten gleichmäßig beinhaltend) und
• das Auftretensalter der Erkrankung

beachtet werden.

Jüngere Patienten unter 50 Jahre können rascher motorische Komplikationen mit Wirkungsschwankungen und Dyskinesien entwickeln. Im Gegensatz hierzu entwickeln ältere Patienten geringer ausgeprägte sowie später einsetzende motorische Komplikationen. Sie vertragen Parkinson-Medikamente oft schlechter, weil sie oft zusätzliche neurologische und nicht-neurologische Erkrankungen aufweisen. Die heutigen Behandlungsstrategien versuchen deshalb besonders bei jüngeren Betroffenen, die L-Dopa-Dosis möglichst gering zu halten und stattdessen Dopamin-Agonisten einzusetzen.

Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass durch den frühen hochdosierten Einsatz von L-Dopa die Gefahr von Spätkomplikationen der Erkrankung (Fluktuationen, Dyskinesien) erhöht ist. Bei älteren Patienten über 70 Lebensjahren wird dagegen oft L-Dopa als erstes Medikament eingesetzt.

Nach zwei oder mehr Jahren der Behandlung mit L-Dopa kommt es häufig zu einer Abnahme der Wirkungsdauer. Dieses Phänomen wird als wird als Wirkungsfluktuation von end-of-dose Typ bezeichnet. Während der guten Beweglichkeit wird von der "on-Phase" gesprochen, bei Unbeweglichkeit von der "off-Phase". Bei Eintreten derartiger Wirkungsschwankungen gibt es zahlreiche Möglichkeiten der Behandlung. Basisprinzipien sind die Kombinationstherapie von L-Dopa, unter Umständen mit Erhöhung der Einnahmehäufigkeit, mit einem Vertreter einer anderen Wirkstoffklasse, die Gabe eines Retard-Präparates von L-Dopa, also ein Präparat mit verzögerter Freisetzung, oder der Einsatz eines COMT-Hemmers.

Die wichtigsten neuropsychiatrischen Komplikationen sind die medikamentös-bedingte Psychose, kognitive Störungen (z.B. von Gedächtnis und Konzentration) und depressive Störungen.

Bei den Psychosen wird oft optisch, teilweise auch akustisch halluziniert. Es werden beispielsweise Szenen lebhaft wahrgenommen, die nicht der Realität entsprechen. Diese Zustände können mit großer Angst einhergehen. Die Behandlung stellt oft ein therapeutisches Dilemma dar, da einerseits eine Dosisminderung zu einer Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik führt, andererseits die zur Behandlung der Psychose eingesetzten Medikamente, sogenannte Neuroleptika wegen ihrer hemmenden Wirkung auf Dopaminrezeptoren und der damit verbundenen Aufhebung der Effektes der Parkinson-Medikamente nicht verordnet werden können. Zur Therapie medikamentös induzierter Psychosen eignen sich daher nur sogenannte atypische Neuroleptika. Die Behandlung medikamentös induzierter Psychosen muss durch den erfahrenen neurologischen oder psychiatrischen Facharzt erfolgen.

Von großer Bedeutung für die Lebensqualität der Parkinson-Patienten sind depressive Störungen. Oft wird der Einsatz von sogenannten Antidepressiva notwendig.

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Chefarzt der Neurologischen Abteilung
Dr. med. Carsten Schröter

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